Soutenance de thèse de Nolwen Di Domizio

Nolwen Di Domizio a le plaisir de vous convier à sa soutenance de thèse, intitulée Déterminants moléculaires de la carcinogenèse associée aux HPV haut-risque. La soutenance se déroulera le mercredi 7 janvier, à 14 heures, dans la Salle des thèses à l’UFR Santé, à Besançon.

Composition du jury

Pr Burrel Sonia, PU-PH Université de Bordeaux, Rapportrice
Pr Herfs Michael, PU Université de Liège, Rapporteur
Dr Solis Morgane, MCU-PH Université de Strasbourg, Examinatrice
Pr Prétet Jean-Luc, PU-PH Université Marie et Louis Pasteur, Directeur de thèse
Pr Lepiller Quentin, PU-PH Université Marie et Louis Pasteur, Codirecteur de thèse

Résumé

Le Cancer du Col de l’utérus (CCU), est la conséquence d’une infection persistante par un papillomavirus humain (HPV) à « haut-risque » (HPV-hr). Dans de nombreux pays, le dépistage du CCU repose sur un test HPV en première intention. Le triage des femmes positives est ensuite réalisé par cytologie dites « réflexe ». Treize génotypes HPV sont considérés à haut-risque et le risque relatif de survenue d’un cancer diffère entre ces génotypes. HPV16 est le plus carcinogène et au sein même d’HPV16, les différentes lignées et sous-lignées semblent associées à un risque carcinogène variable. Les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent ces différences entre les génotypes d’HPV-hr et entre les (sous-)lignées d’HPV16 sont mal connus. Certains génotypes et/ou variants pourraient posséder une meilleure capacité de transformation des cellules, favoriser l’instabilité génétique, ou bénéfier d’une meilleure capacité d’échappement au système immunitaire. L’identification des mécanismes et/ou des motifs moléculaires gouvernant le potentiel oncogène des HPVhr permettrait le développement de nouvelles stratégies de dépistage et de suivi des femmes positives à des HPV-hr.

Dans ce contexte, une partie de notre thèse consistait à évaluer in vitro le potentiel oncogène de mutations qui étaient surreprésentées chez des femmes ayant développé des lésions précancéreuses, et issues de notre cohorte de routine hospitalière. Les mutations [350T>G, L83V] et [336C>T, H78Y] de E6 d’HPV16, et la mutation [3684C>A, T310K] de E2 d’HPV16 ont été sélectionnées. Dans un deuxième temps, nous avons comparé la capacité d’échappement au sensing immunitaire de différents HPV-hr, médié par la protéine E6.

L’objectif du dépistage est d’identifier précocément la présence de lésions (pré-)cancéreuses, et d’évaluer le risque de survenue de lésions associées à l’infection, tout en évitant des examens inutiles et stressant pour les patientes. Le seuil de positivité clinique des tests HPV a donc été établi de façon à assurer le meilleur équilibre entre sensibilité (capacité de détection des infections à risque de lésion) et spécificité (négativité du test lors d’une absence de risque). L’autre partie de notre thèse consistait à évaluer et documenter d’éventuelles situations dans lesquelles la valeur prédictive négative de ces tests HPV pourrait être prise en défaut.

Après avoir établi la fréquence par classe d’âge des génotypes haut-risque dans notre cohorte de routine hospitalière, nous avons évalué l’existence d’une éventuelle « latence » des HPV, décrite dans la littérature, ainsi que la signification clinique de résultats de tests HPV en zone grise, c’est-à-dire négatif sur le plan clinique (inférieur au seuil clinique) mais avec une détection d’ADN HPV. Nous n’avons pas observé de latence virale, mais uniquement des infections subcliniques probablement contrôlées par le système immunitaire. Par ailleurs, les résultats en zone grise semblent rassurant car ils n’étaient pas associés à un risque de lésions (pré)cancéreuses dans notre cohorte.